PWS kent verschillende oorzaken. Alle oorzaken hebben één ding gemeen: een belangrijk stukje erfelijke informatie op chromosoom 15q11-13 komt niet tot uiting.
Het menselijk lichaam bestaat uit verschillende soorten weefsels. Al deze weefsels zijn opgebouwd uit cellen, in totaal gaat het om miljarden cellen. Deze cellen zorgen ervoor dat het lichaam goed functioneert. Iedere lichaamscel heeft 46 chromosomen, bestaande uit 23 paar. Eén chromosoom van elk paar is afkomstig van de vader en de andere van de moeder. Van de 46 chromosomen zijn er slechts twee die het geslacht van het kind bepalen, namelijk het laatste paar. Dit worden de geslachtschromosomen genoemd. Vrouwen hebben twee X-chromosomen, dus XX. Mannen hebben één X-chromosoom en één Y-chromosoom, dus XY.

Chromosomen zijn opgebouwd uit DNA. Alle genetische informatie van een mens is opgeslagen in DNA dat zich bevindt op de chromosomen in alle lichaamscellen. Bij PWS gaat er iets mis op chromosoom 15. Een stukje van chromosoom 15 dat van de vader afkomstig is, komt niet goed tot uiting. Er zijn vier mogelijkheden waardoor dat stukje niet tot uiting komt.

1. Deletie
De meest voorkomende oorzaak is dat het belangrijke stukje op chromosoom 15 dat van vader afkomstig is ontbreekt. Dit wordt een ‘paternale deletie’ of simpelweg ‘deletie’ genoemd. Het woord ‘paternaal’ betekent dat het van de vader komt. Er zijn twee typen deleties te onderscheiden. Als er een groot stuk genetische informatie ontbreekt, wordt dit een type 1 deletie genoemd. Indien er een klein stuk afwezig is, heet dit een type 2 deletie. Het ontbreken van het stukje genetische informatie op chromosoom 15 ontstaat meestal bij toeval tijdens de vorming van de zaadcellen. De kans dat dit gebeurt is zeer klein. De herhalingskans bij een volgende zwangerschap op een kind met PWS is daardoor ook minimaal. Wereldwijd wordt een deletie in 70% van de gevallen als oorzaak van PWS aangewezen. In Nederland wordt deze vorm bij 53% van de mensen met PWS gezien.

2. mUPD
Het kan ook zijn dat chromosoom 15 die afkomstig is van de vader in zijn geheel ontbreekt. In plaats daarvan zijn er twee chromosomen 15 van de moeder aanwezig. Dit wordt maternale (moederlijke) Uni Parentele (van één ouder) Disomie (twee chromosomen) of mUPD genoemd. Tijdens de bevruchting gaan een eicel van de moeder en een zaadcel van de vader samen. In de eicel zitten 23 chromosomen (van elk één exemplaar) en in de zaadcel zitten 23 chromosomen (van elk één exemplaar). Door de samensmelting komen er 23 chromosomenparen. Als er in de eicel per toeval twee chromosomen 15 zitten en in de zaadcel één, dan zijn er na de samensmelting 3 chromosomen 15 in de bevruchte eicel aanwezig. Er wordt gesignaleerd dat er één chromosoom 15 te veel is en een van de drie chromosomen 15 wordt uit de bevruchte eicel verwijderd. Als per toeval het chromosoom 15 dat van de vader afkomstig is wordt verwijderd, blijven er twee identieke exemplaren van de moeder over. De noodzakelijke informatie van de vader ontbreekt. Het ontstaan van een bevruchte eicel met drie chromosomen 15 is uiterst klein. De herhalingskans bij een volgende zwangerschap op een kind met PWS is daardoor ook minimaal. Wereldwijd komt deze vorm bij 25% van de mensen met het Prader-Willi syndroom voor, in Nederland bij 42%. Waarschijnlijk komt dit doordat vrouwen in Nederland gemiddeld op oudere leeftijd kinderen krijgen, wat een (iets) hogere kans op een mUPD geeft. 

3. Afleesstoornis
Bij een afleesstoornis wordt chromosoom 15 afkomstig van de vader niet goed afgelezen, wat op hetzelfde neerkomt als dat de informatie ontbreekt. Een afleesstoornis wordt ook wel een imprinting stoornis of imprinting centre defect (ICD) genoemd. De aanwezigheid van afleesfouten kan doorgegeven worden. Daardoor is de herhalingskans bij een volgende zwangerschap op een kind met PWS aanwezig. Een klinisch geneticus kan onderzoek doen naar dragerschap. Minder dan 5% van de mensen met PWS heeft deze genetische vorm, zowel in Nederland als in de rest van de wereld.

4. Translocatie
Bij een translocatie is er een verplaatsing opgetreden tussen een deel van chromosoom 15 afkomstig van de vader en een ander chromosoomstukje afkomstig van de vader. Hierdoor komt ook het stukje erfelijke informatie op chromosoom 15 niet tot uiting. Het herhalingsrisico bij een volgende zwangerschap op een kind met PWS is bij deze vorm maximaal 10%. In Nederland en in de rest van de wereld heeft minder dan 5% van de mensen met PWS een translocatie.

Relatie tussen genetische oorzaken en waarneembare kenmerken

De oorzaken die leiden tot PWS komen op verschillende manieren tot uiting. Er worden verschillen in waarneembare kenmerken gezien tussen mensen met een deletie en een mUPD, en zelfs tussen een type 1 en type 2 deletie. Een blanke huid en typische gezichtskenmerken (amandelvormige ogen, smal gezicht en een tentvormige mond) worden vaker gezien bij mensen met een deletie. Degenen met een mUPD hebben vaak een uiterlijk dat minder typisch is voor PWS. Ook zijn ze vaak verder in de taalontwikkeling en vertonen minder onaangepast gedrag ten opzichte van degenen met een deletie. Kenmerken van autisme lijken weer meer voor te komen bij mensen met mUPD ten opzichte van mensen met een deletie. Een belangrijk symptoom dat vaker voorkomt bij mensen met mUPD is een psychose. Er is dus een grote variatie aan symptomen binnen PWS. Verder onderzoek is nodig om deze variatie te verklaren.

Tabel Genetische kenmerken